B1.1.7 soy kümesi — Birleşik Krallık'ta ortaya çıkan SARS-CoV-2 soyunun yeni bir dizi başak mutasyonu ile tanımlanan ön genomik karakterizasyonu— @CovidGenomicsUK — COG-UK — SARSCOV2

B1.1.7 soy kümesi — @CovidGenomicsUK — COG-UK — SARSCOV2 — Mart 2020…

Birleşik Krallık'ta ortaya çıkan SARS-CoV-2 soyunun yeni bir dizi başak mutasyonu ile tanımlanan ön genomik karakterizasyonu

SARS-CoV-2 koronavirüsnCoV-2019 Genomik Epidemiyoloji

İngiltere Başbakanı Boris JOHNSON, yeni koronavirüs varyantının %70 daha bulaşıcı olduğunu söyleyerek, Londra & ülkenin güneydoğusundaki vaka artışını buna bağladı.

Peki bu #SARSCoV2 türü daha bulaşıcı hale mi geldi? Ya da daha öldürücü? Geliştirilen aşılar etki etmeyecek mi?

Henüz bilmiyoruz.

Tek bildiğimiz #SARSCoV2 VUI-202012/01 (First Variant Under Investigation) varyantının İngiltere’ de hızlı bir şekilde yayıldığı.

Öte yandan hızlı yayılım  epidemiyolojik olarak da açıklanabilir: 

Vaka artışları Avrupa’da👇

https://t.co/kJPerLjT5W

İngiltere’ deki mutasyon haberi nedir? Sansasyon veya manşet ile değil, elimizdeki bilimsel veriler ile açıklıyorum:

Önce 7 madde ile özet:

1️⃣İngiltere’ de  yayılan bu yeni “B.1.1.7” isimli soy kümesinde (lineage cluster) ilginç mutasyonlar var.

2️⃣Bu mutasyonların bazıları yeni değil, önceden de görüldü. 

3️⃣Bu mutasyonlardan bazıları önceden lab deneylerinde hücrelere ve farelere daha kolay bulaşabildiğini gösterdi. 

4️⃣Henüz bu mutasyon grubunun doğrudan insanlarda daha bulaşıcı olduğuna dair bir delil yok.

5️⃣Bu mutasyon grubu daha çok bulaşıcı olduğu için değil, ‘Founder effect’ (kurucu etkisi) yüzünden de bu şekilde yayılıyor olabilir. 

6️⃣Bu mutasyon grubunun aşılara karşı sorun yaratacağına dair bir veri henüz yok. 

7️⃣Mutasyon her zaman her canlıda olur, SARSCOV2’de yüzlerce var.

Şimdi detaylar:

👉Bu B1.1.7 soy kümesi nasıl anlaşıldı? İngiltere’ deki @omicsUK COG-UK genom grubu sayesinde. Bu grup Mart 2020’de kuruldu ve numunelerden SARSCOV2’nin gözetimini üstleniyor. 

https://t.co/2toTbHwKDv— U.K.…

B1.1.7 Soy Kümesi — 

SARS-CoV-2 virüsünün neden olduğu mevcut COVID-19

@CovidGenomicsUK — COG-UK — SARSCOV2 — Mart 2020…

SARS-CoV-2 virüsünün neden olduğu mevcut COVID-19 salgını, sağlık için büyük bir tehdit oluşturmaktadır. COVID-19 Genomics UK (COG-UK) konsorsiyumu, yerel NHS merkezlerine ve Birleşik Krallık hükümetine büyük ölçekli ve hızlı tüm genom virüs dizilimi sağlamak için oluşturulmuştur.

Birleşik Krallık'ta ortaya çıkan SARS-CoV-2 soyunun yeni bir dizi başak mutasyonu ile tanımlanan ön genomik karakterizasyonu

Rapor yazan: Andrew Rambaut 1 , Nick Loman 2 , Oliver Pybus 3 , Wendy Barclay 4 , Jeff Barrett 5 , Alesandro Carabelli 6 , Tom Connor 7 , Tom Peacock 4 , David L Robertson 8 , Erik Volz 4 , COVID adına- 19 Genomics Consortium UK (CoG-UK) 9 .

1. Edinburgh Üniversitesi
2. Birmingham Üniversitesi
3. Oxford Üniversitesi
4. Imperial College London
5. Wellcome Trust Sanger Enstitüsü
6. Cambridge Üniversitesi
7. Cardiff Üniversitesi
8. MRC-University of Glasgow Virüs Araştırma Merkezi
9. https://www.cogconsortium.uk 920

Özet

Son zamanlarda, COG-UK sürveyans veri setinde farklı bir filogenetik küme (soy B.1.1.7 olarak adlandırılır) tespit edildi. Bu küme, son 4 hafta içinde hızla büyüyor ve o zamandan beri diğer Birleşik Krallık lokasyonlarında da gözlemleniyor ve bu da daha fazla yayılmaya işaret ediyor.

Bu kümenin çeşitli yönleri epidemiyolojik ve biyolojik nedenlerden dolayı dikkate değerdir ve aşağıda ön bulguları rapor ediyoruz. Özetle:

B.1.1.7 soyu, İngiltere'nin bazı bölgelerinde vakaların artan bir oranını açıklamaktadır. B.1.1.7 vakalarının sayısı ve B.1.1.7 enfeksiyonlarını bildiren bölgelerin sayısı artıyor.

B.1.1.7, özellikle başak proteininde, alışılmadık derecede çok sayıda genetik değişikliğe sahiptir.

Bu mutasyonlardan üçünün, daha önce çeşitli boyutlarda açıklanan potansiyel biyolojik etkileri vardır:

• Mutasyon N501Y, reseptör bağlanma alanı (RBD) içindeki altı anahtar temas kalıntısından biridir ve insan ve murin ACE2'ye artan bağlanma afinitesi olarak tanımlanmıştır.
• Spike delesyonu 69-70del, insan immün tepkisinden kaçınma bağlamında tarif edilmiştir, ancak aynı zamanda diğer RBD değişiklikleriyle bağlantılı olarak birkaç kez meydana gelmiştir.
• P681H mutasyonu, biyolojik önemi olduğu bilinen bir konum olan furin klevaj bölgesine hemen bitişiktir.

Bu soyun hızlı büyümesi, dünya çapında gelişmiş genomik ve epidemiyolojik sürveyans ve antijenite ve enfektivite laboratuvar araştırmalarına duyulan ihtiyacı gösterir.

Arka fon

B.1.1.7 soyuna ait en eski örneklenmiş iki genom, 20-Eylül-2020'de Kent'te ve bir diğeri 21-Eylül-2020'de Greater London'dan toplandı. B.1.1.7 enfeksiyonları, Aralık 2020'nin başlarına kadar Birleşik Krallık'ta tespit edilmeye devam etmiştir. B.1.1.7 soyuna ait genomlar, çok sayıda soy tanımlayan mutasyonla iyi desteklenen bir monofiletik kuşak oluşturur (Şekil 1). 15 Aralık itibariyle, B.1.1.7 soyunda 1623 genom vardır. Bunlardan 519'u Greater London'da, 555'i Kent'te, 545'i hem İskoçya hem de Galler dahil olmak üzere Birleşik Krallık'ın diğer bölgelerinde ve 4'ü diğer ülkelerde örneklendi.

Şekil 1 | 30 Kasım-2020 tarihine kadar toplanan örnekler için B.1.1.7 soyunun filogenetik ağacı ve en yakın dış grup dizileri. Aynı konumdan ipuçları, alanı temsil edilen genomların sayısıyla orantılı olan daireler halinde daraltıldı. B.1.1.7 soyunda, her biri bir nükleotid değişikliği ile tanımlanan üç büyük alt kanat belirgindir. Bu sınıflardan biri, ORF8'de başka bir durdurma kodonu tarafından tanımlanır.

Soyları tanımlayan mutasyonlar ve evrim hızı

B.1.1.7 soyu, normalden daha fazla sayıda virüs genetik değişikliği taşır. Tespit edilmeden önce kökene özgü 14 amino asit değişiminin tahakkuku, COVID-19 pandemisine ilişkin küresel virüs genomik verilerinde bugüne kadar görülmemiş bir durumdur. SARS-CoV-2'nin küresel filogenetik ağacındaki çoğu dal, birkaç mutasyondan fazlasını göstermez ve mutasyonlar, zaman içinde nispeten tutarlı bir oranda birikir. Tahminler, dolaşımdaki SARS-CoV-2 soylarının, nükleotid mutasyonlarını ayda yaklaşık 1-2 mutasyon oranında biriktirdiğini göstermektedir (Duchene ve diğerleri, 2020).

Bu gözlemlerin bir ön analizi, B.1.1.7 soyuna ve ilgili dış grup genomlarının bir seçimine yönelik genom örnekleme tarihine göre kökten uca genetik mesafelerin gerilemesini gösteren Şekil 2'de verilmektedir. Soy B.1.1.7 içindeki moleküler evrim hızı, diğer ilgili soylarınkine benzer. Bununla birlikte, B.1.1.7 soyu, pandeminin filogenetik kökünden daha farklıdır ve bu da, B.1.1.7'nin hemen atalarından olan filogenetik dalda daha yüksek bir moleküler evrim oranına işaret etmektedir. Ayrıca, bu dalda çıkarılan nükleotid değişiklikleri, ağırlıklı olarak amino asit değiştiricidir (14 eşanlamlı olmayan mutasyon ve 3 silme). Dalda 6 eşanlamlı mutasyon vardır. Bu, uyarlanabilir moleküler evrimi içeren bir süreci düşündürmektedir.

Şekil 2 | B.1.1.7 (mavi) soyuna ait diziler ve küresel filogenetik ağaçtaki (kahverengi) hemen dış grubundakiler için örnekleme tarihlerine göre kökten uca genetik mesafelerin gerilemesi. Regresyon çizgileri iki kümeye bağımsız olarak yerleştirilir. Regresyon gradyanı, dizi gelişim hızının bir tahminidir. Bu oranlar , B.1.1.7 ve dış grup veri setleri için sırasıyla 5.6E -4 ve 5.3E -4 nükleotid değişiklikleri / saha / yıl'dır.

Hangi evrimsel süreçler veya seçici baskılar B.1.1.7 soyuna yol açmış olabilir?

Kronik olarak SARS-CoV-2 ile enfekte olan immün yetmezlikli veya immün sistemi baskılanmış hastalarda yapılan çalışmalarda kısa zaman periyotlarında yüksek mutasyon birikimi oranları daha önce bildirilmiştir (Choi ve diğerleri 2020; Avanzato ve diğerleri 2020; Kemp ve diğerleri 2020). Bu enfeksiyonlar, 2-4 ay veya daha uzun süre tespit edilebilir SARS-CoV-2 RNA sergiler (bazı bağışıklığı yeterli kişilerde uzun enfeksiyon raporları da olsa da). Hastalar nekahet plazma ile (bazen birden fazla) ve genellikle remdesivir ilacı ile tedavi edilir. Bu enfeksiyonların virüs genom dizilemesi, alışılmadık derecede çok sayıda nükleotid değişiklikleri ve silinme mutasyonları ve genellikle eşanlamlı olmayan değişikliklerle yüksek oranda eşanlamlı olmayan değişiklikler ortaya çıkarır. Nekahat plazma genellikle hasta viral yükleri yüksek olduğunda verilir ve Kemp ve ark.

Bu koşullar altında, hasta içi virüs popülasyonunun evrimsel dinamikleri ve üzerindeki seçici baskıların, tipik enfeksiyonda deneyimlenenlerden çok farklı olması beklenir. İlk olarak, bağışıklığı yetersiz / baskılanmış hastalarda doğal bağışıklık yanıtlarından seçim zayıf olacak veya olmayacaktır. İkinci olarak, antikor terapisinden kaynaklanan seçim, yüksek antikor konsantrasyonları nedeniyle güçlü olabilir. Üçüncüsü, eğer antikor tedavisi haftalarca kronik enfeksiyondan sonra uygulanırsa, virüs popülasyonu, antikor aracılı seçici basıncın uygulandığı sırada alışılmadık derecede büyük ve genetik olarak farklı olabilir, bu da çoklu virüs genetik değişikliklerinin doğrudan doğruya tespiti için uygun koşullar yaratır. seçim ve genetik otostop.

Bu düşünceler bizi, B.1.1.7 soyunun olağandışı genetik ayrışmasının, en azından kısmen, kronik olarak enfekte bir bireyle virüs evriminden kaynaklanmış olabileceği hipotezine götürür. Bu tür enfeksiyonlar nadir olmakla birlikte ve bunlardan ileriye doğru bulaşma muhtemelen daha da nadir olmakla birlikte, devam eden çok sayıda yeni enfeksiyon göz önüne alındığında olasılık dışı değildir.

Burada kronik enfeksiyonun B.1.1.7 varyantının kökeninde bir rol oynadığını tahmin etmemize rağmen, bu bir hipotez olarak kalır ve bu olayın kesin doğasını henüz çıkaramıyoruz.

Mutasyonların potansiyel biyolojik önemi

Tablo 1, B.1.1.7 kökene özgü eşanlamlı olmayan mutasyonlar ve silmelerin ayrıntılarını sağlar. Birçoğunun virüs spike proteininde meydana geldiğini not ediyoruz. Bunlar, reseptör bağlanma alanındaki (RBD) anahtar temas kalıntılarından biri olan başak pozisyonu 501'i içerir ve deneysel veriler, N501Y mutasyonunun ACE2 reseptör afinitesini artırabildiğini (Starr ve ark. 2020) ve P681H'yi, başakta S1 ve S2 arasında bir furin bölünme bölgesi oluşturur. SARS-CoV-2'nin S1 / S2 furin bölünme bölgesi yakından ilişkili koronavirüslerde bulunmaz ve solunum epitel hücrelerine girişi ve hayvan modellerinde bulaşmayı teşvik ettiği gösterilmiştir (Hoffmann, Kleine-Weber ve Pöhlmann 2020; Peacock et al. . 2020; Zhu ve diğerleri 2020). N501Y, bir fare modelinde artmış enfektivite ve virülans ile ilişkilendirilmiştir (Gu ve ark. 2020).

Aynı zamanda 69-70 bölgelerindeki iki amino asidin delesyonu da mevcuttur - bu mutasyon, Spike'ın N terminal alanında (McCarthy ve diğerleri 2020; Kemp ve diğerleri 2020) gözlemlenen bir dizi tekrarlayan delesyondan biridir ve çeşitli RBD mutasyonlarına bağlı birçok soyda görülmüştür. Örneğin, Danimarka'da Y453F RBD mutasyonunun arka planında vizonla ilişkili salgında ve N439K RBD mutasyonu ile bağlantılı olarak insanlarda ortaya çıktı ve küresel genom verilerinde nispeten yüksek frekansını (~ 3000 dizi) hesaba kattı.

Tablo 1 | Eşanlamlı olmayan mutasyonlar ve silmelerin, B.1.1.7 soyuna yol açan dalda meydana geldiği anlaşılır.

gen	nükleotid	amino asit
ORF1ab	C3267T	T1001I
	C5388A	A1708D
	T6954C	I2230T
	11288-11296 silme	SGF 3675-3677 silme
sivri uç	21765-21770 silme	HV 69-70 silme
	21991-21993 silme	Y144 silme
	A23063T	N501Y
	C23271A	A570D
	C23604A	P681H
	C23709T	T716I
	T24506G	S982A
	G24914C	D1118H
Orf8	C27972T	Q27stop
	G28048T	R52I
	A28111G	Y73C
N	28280 GAT-> CTA	D3L
	C28977T	S235F

Ani yükselmenin dışında, ORF8 Q27stop mutasyonu ORF8 proteinini keser veya onu inaktif hale getirir ve böylece daha fazla aşağı yönde mutasyonların oluşmasına izin verir. Pandemi sırasında erken dönemde ORF8 ekspresyonunun kaybına yol açan delesyonlara sahip çoklu virüs izolatları dünya çapında izole edildi; Singapur'da hem kesilmiş bir Orf7b hem de kesilmiş ORF8 ekspresyonuna yol açan bir delesyonla büyük bir küme dahil. 382nt'lik bir delesyona sahip olan Singapurlu suş, daha hafif bir klinik enfeksiyon ve daha az enfeksiyon sonrası enflamasyonla ilişkilendirildi, ancak bu küme, Singapur'un başarılı bir şekilde kontrol önlemlerini uyguladıktan sonra Mart ayı sonunda yok oldu (Young ve ark. 2020). Daha sonraki çalışma, ORF8 delesyonunun, insan birincil hava yolu hücrelerinde virüs replikasyonu üzerinde, silinmeyen virüslere kıyasla çok ılımlı bir etkiye sahip olduğunu bulmuştur. silme ile virüslere kıyasla hafif bir replikasyon gecikmesine yol açar (Gamage ve diğerleri 2020). ORF8 genellikle 121 amino asit uzunluğunda olduğundan, B.1.1.7 soyunda gözlenen 27 konumundaki durdurma kodonu büyük olasılıkla işlev kaybına yol açar.

Son olarak, ORF1ab'de (C913T, C5986T, C14676T, C15279T, C16176T) ve M geninde (T26801C) 5 ile 6 eşanlamlı mutasyon vardır.

Sonuç

Birleşik Krallık'ta, reseptör bağlanma alanı dahil olmak üzere beklenmedik şekilde çok sayıda genetik değişiklikle ilişkili ve furin bölünme bölgesi ile ilişkili hızla büyüyen bir soy bildiriyoruz. (İ) bu mutasyonlardan bazılarının deneysel olarak tahmin edilen ve makul fenotipik sonuçları, (ii) kombinasyon halinde mevcut olduklarında bilinmeyen etkileri ve (iii) Birleşik Krallık'ta B.1.1.7'nin yüksek büyüme oranı göz önüne alındığında, bu yeni soy acil laboratuvar karakterizasyonu ve dünya çapında gelişmiş genomik sürveyans gerektirir.

Referanslar

Avanzato, Victoria A., M. Jeremiah Matson, Stephanie N. Seifert, Rhys Pryce, Brandi N. Williamson, Sarah L. Anzick, Kent Barbian, vd. 2020. "Örnek Olay: Kanserli Asemptomatik Bağışıklığı Bozulmuş Bir Kişiden Uzun Süreli Bulaşıcı SARS-CoV-2 Dökülmesi." Cell, Kasım. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.049 224.

Choi, Bina, Manish C. Choudhary, James Regan, Jeffrey A. Sparks, Robert F. Padera, Xueting Qiu, Isaac H. Solomon, vd. 2020. "Bağışıklığı Bozulmuş Bir Konakta SARS-CoV-2'nin Kalıcılığı ve Gelişimi." New England Journal of Medicine 383 (23): 2291–93.

Duchene, Sebastian, Leo Featherstone, Melina Haritopoulou-Sinanidou, Andrew Rambaut, Philippe Lemey ve Guy Baele. 2020. "Zamansal Sinyal ve SARS-CoV-2'nin Filodinamik Eşiği." Virus Evolution 6 (2): veaa061.

Young, Barnaby E. vd. 2020. "SARS-CoV-2 Genomundaki Büyük Bir Delesyonun Enfeksiyonun Şiddeti ve İnflamatuar Yanıt Üzerindeki Etkileri: Bir Gözlemsel Kohort Çalışması." 2020. Lancet 396 (10251): 603–11.

Gamage, Akshamal M., Kai Sen Tan, Wharton OY Chan, Jing Liu, Chee Wah Tan, Yew Kwang Ong, Mark Thong ve diğerleri. 2020. "İnsan Nazal Epitel Hücrelerinin SARS-CoV-2 ve ORF8 Eksik 382-Nt Delesyon İzolatı ile Enfeksiyonu Benzer Viral Kinetik ve Konak Transkripsiyon Profillerini Ortaya Çıkarıyor." PLoS Patojenleri 16 (12): e1009130.

Gu, Hongjing, Qi Chen, Guan Yang, Lei He, Hang Fan, Yong-Qiang Deng, Yanxiao Wang ve diğerleri. 2020. "BALB / c Farelerde SARS-CoV-2'nin Aşı Etkinliğini Test Etmek İçin Uyarlanması." Science 369 (6511): 1603–7.

Hoffmann, Markus, Hannah Kleine-Weber ve Stefan Pöhlmann. 2020. "SARS-CoV-2'nin Başak Proteinindeki Çok Bazlı Bir Bölünme Bölgesi, İnsan Akciğer Hücrelerinin Enfeksiyonu İçin Gereklidir." Molecular Cell 78 (4): 779–84. E5.

Kemp, SA, DA Collier, R. Datir, S. Gayed, A. Jahun, M. Hosmillo, Iatm Ferreira, vd. 2020. "Nötralize Edici Antikorlar, Spike Aracılı SARS-CoV-2 Kaçınmasını Sağlar." Bulaşıcı Hastalıklar (HIV / AIDS hariç). medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.12.05.20241927 109

McCarthy, Kevin R., Linda J. Rennick, Sham Nambulli, Lindsey R. Robinson-McCarthy, William G. Bain, Ghady Haidar ve W. Paul Duprex. 2020. "SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein Drive Antikor Kaçışındaki Doğal Delesyonlar." Mikrobiyoloji. bioRxiv.

Peacock, Thomas P., Daniel H. Goldhill, Jie Zhou, Laury Baillon, Rebecca Frize, Olivia C. Swann, Ruthiran Kugathasan, vd. 2020. "SARS-CoV-2 Spike Proteininin Furin Bölünme Bölgesi, Hava Yolu Hücrelerinde Gelişmiş Replikasyon nedeniyle İletim için Anahtar Belirleyicidir." Cold Spring Harbor Laboratuvarı. https://doi.org/10.1101/2020.09.30.318311 58.

Starr, Tyler N., Allison J. Greaney, Sarah K. Hilton, Daniel Ellis, Katharine HD Crawford, Adam S. Dingens, Mary Jane Navarro, vd. 2020. "SARS-CoV-2 Reseptör Bağlama Alanının Derin Mutasyonel Taraması, Katlama ve ACE2 Bağlamasındaki Kısıtlamaları Ortaya Çıkarıyor." Celi 182 (5): 1295–1310.e20.

Zhu, Yunkai, Fei Feng, Gaowei Hu, Yuyan Wang, Yin Yu, Yuanfei Zhu, Wei Xu, ve diğerleri. 2020. "SARS-CoV-2 Spike Proteininin S1 / S2 Sınırı, Hücre Giriş Yollarını ve İletimi Modüle Ediyor." Cold Spring Harbor Laboratuvarı. https://doi.org/10.1101/2020.08.25.266775 80.

COG-UK, NHS kuruluşları, Birleşik Krallık'taki dört Halk Sağlığı Kurumu, Wellcome Sanger Enstitüsü ve sıralama ve analiz kapasitesi sağlayan on ikiden fazla akademik ortağın yenilikçi bir ortaklığından oluşur.

COG-UK, Birleşik Krallık Sağlık ve Sosyal Bakım Bakanlığı (DHSC), Birleşik Krallık Araştırma ve İnovasyon (UKRI) ve Birleşik Krallık Araştırma ve İnovasyon tarafından yönetilen Wellcome Sanger Enstitüsü tarafından sağlanan 20 milyon £ 'luk fonla desteklenmektedir.

https://t.co/2toTbHwKDv…

•

|B1.1.7 Soy Kümesi|

|20.12.2020—Yeni Virüs|

|U. K. |

•